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大鼠线粒体蛋白

时间:2018/10/23 19:42:16来源: 作者: 点击:

   1。介绍

  线粒体是来自一个原核α-变形菌的共生体,失去了它的很大一部

  原基因组到宿主细胞核[ 1 ]。在线粒体中大约1000个蛋白质中,只有极少数。

  突出的呼吸链成分,线粒体DNA(mtDNA)编码,并转录/。

  翻译局部。大多数线粒体蛋白在细胞质中由细胞质核糖体合成。

  线粒体的进口是由许多线粒体酶复合物[ 2 ] - [ 4 ]定位在促进

  线粒体外膜和线粒体。一种新的线粒体前体多肽前体—

  B. L.汤

  二十四

  港口通常保持在变性形式的伴侣,并首先进入膜间空间通过。

  移位的外膜(TOM)复杂。那些具有N-末端线粒体靶向的人

  信号(MTS),或“序列”,然后被插入到线粒体膜的转位酶

  内膜23(TIM23)复杂。易位到矩阵需要presequence转相关

  进口电机(PAM)和跨膜电位的膜电位。

  一组成长的典型靶向线粒体的蛋白质,但是线粒体住所不

  独家。除了线粒体外,这些蛋白质也可以在细胞质中找到,甚至可以在其他细胞器中找到,

  如内质网、叶绿体、过氧化物酶体和核。这些双重目标或本地化

  蛋白质通过多种机制发生,已被广泛地审查[ 5 ]。许多蛋白质

  能在细胞质和细胞核之间穿梭。这可能是由于分子较小的缘故。

  比25 - 30 kDa的大小可以在两个隔间之间自由划分,如核的孔隙。

  信封相当大,很灵活[ 6 ]。选择性导入核靶向蛋白

  定位信号(NLS)通常是由适配器并非家庭促进和梯度活性

  Ran GTPase [ 7 ] [ 8 ],而核出口需要承认一个核输出信号(NES)机械。

  单核或双向核质穿梭是多细胞信号传递过程中的一个重要方面,

  这些缺陷或失调通常有显著的病理生理后果[ 9 ]。

  在双重定位蛋白中,位于线粒体和细胞核的蛋白质是特别的。

  新出现的兴趣[ 10 ]。目前已知的大量核蛋白主要定位于

  线粒体功能。其中最突出的是那些活动影响细胞死亡和生存的人,

  以及衰老和衰老。肿瘤抑制基因p53主要被称为核转录。

  因子介导衰老和凋亡,但它也积累在线粒体基质中以响应

  氧化应激和线粒体通透性转换和坏死[ 11 ]。雌激素受体α和

  核激素受体也存在于线粒体(12),这些细胞有抗凋亡作用。

  职能[ 13 ]。端粒酶逆转录酶(TERT),抵消复制端粒缩短

  细胞核中的染色体,也被认为是线粒体在氧化胁迫下的靶点[ 14 ]。

  在那里它保护线粒体免受伤害[ 15 ],并在抗衰老方面发挥作用。

  老龄化[ 16 ]。FOXO3a的叉子,O(FOXO转录因子的一员),也被称为局部

  对于线粒体,它在调节分化的过程中起作用[ 17 ]到

  细胞凋亡[ 18 ]。在线粒体中,FOXO3a相互作用和脱乙酰基由线粒体蛋白

  SIRT3 [ 19 ]。然而,FOXO3a和其他FOXO亚型(或daf-16线虫)也部分的

  进化上保守的寿命调节轴[ 20 ] [ 21 ]涉及核蛋白SIRT1 [ 22 ] [ 23 ],和

  转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1(γαPGC-1α),两

  已被证明也定位于线粒体[ 24 ]。

  另一方面,最近的一些研究结果表明,少量的经典线粒体本地化。

  蛋白质也可以在细胞核中找到,在那里它们执行特定的功能。

  或与它们在线粒体中的作用无关。在接下来的段落中,我们将集中在三个这样的蛋白质上。

  这是进化上保守的延胡索酸酶、丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)和线粒体

  含单加氧酶CLK-1 / coq7铁。2。fumarase-a TCA循环酶核中DNA修复的重要

  延胡索酸酶,或延胡索酸水合酶(催化延胡索酸苹果酸可逆转换)是一个著名的

  TCA循环酶的居住和作用在线粒体基质中,但也有一个胞浆延胡索酸酶同工酶

  [ 5 ] [ 25 ]。后者的功能仍然是难以捉摸的。研究细胞内的功能

  延胡索酸酶,Yogev和同事产生明显的核基因缺失的酵母菌株,但与

  插入线粒体基因组的基因拷贝。结果是因此专门线粒体延胡索酸酶

  本地化,该菌株具有完全功能的TCA循环和外观正常[ 26 ]。唯一有意义的

  表型对电离辐射引起的DNA损伤的敏感性增加了10 - 100倍。

  DNA合成抑制剂羟基脲。该菌株对诱导表达也特别敏感。

  双链DNA的酶切位点,产生的DNA双链断裂(DSBs)。这种敏感性

  相反的共表达的胞浆从延胡索酸酶没有线粒体靶向

  序列,但酶的活性必须是完整的。富马酸,但不是苹果酸二乙酯,补充

  从胞浆延胡索酸酶缺乏所导致的表型。作者表明,延胡索酸酶活性的野生型

  酵母细胞和HeLa细胞均用羟基脲诱导。有趣的是,两羟基脲

  B. L.汤

  二十五

  电离辐射诱导的延胡索酸酶的易位到HeLa细胞的核。沉默的延胡索酸酶

  表达增加了人类细胞系对DNA损伤和DSB损伤的敏感性。

  响应,由组蛋白H2AX磷酸化来衡量,显然是受损。

  这些结果显示,在细胞核中的DNA双链断裂修复了先前未知的功能优化。

  他们还提供了一种可能的解释人类的延胡索酸酶(FH)基因的易感性

  一个已知的遗传易感性的遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌基因(HLRCC)[ 27 ]。

  FH似乎具有肿瘤抑制基因一样的性质,但它并不是特别清楚它可能起作用。

  这方面。富马酸盐在FH突变失活的细胞中积累,已知富马酸盐稳定。

  血管生成缺氧诱导因子(HIF)作为一种竞争的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂

  [ 28 ]。虽然这暗示了一种与肿瘤血管生成相关的机制,但它不能完全解释肿瘤。

  跳频抑制函数。后者是更好地理解,发现FH的活动和产品在

  DSB修复所需的核。目前还不清楚它是如何的延胡索酸酶的活性和它的产品的DNA是很重要的

  损伤修复和未来的调查应该揭示这个和其他相关的不确定因素,例如是否

  延胡索酸酶也参与DNA修复。

  三.丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)和乙酰辅酶A的生成

  核

  丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)[ 29 ]催化多种酶促产生乙酰辅酶A。

  来自糖酵解的丙酮酸(30),然后进入线粒体基质中的TCA循环。这个

  PDC具有3种酶活性(E1、E2和E3),每种酶由多个多肽亚基组成。

  已知最大的多蛋白复合物。哺乳动物PDC的大小约为8 - 10 MDA,并将其放入

  它比线粒体电子传递链中最大的复合体大得多。

  核糖体[ 29 ] [ 31 ]。在去年报道的一个有趣的发现中,有证据表明PDC也存在。

  在细胞核中[ 32 ]。PDC元件E1、E2和e3bp免疫定位于细胞核,通过各自的

  抗体和作者表明,核PDC功能产生乙酰辅酶A丙酮酸。

  关于核本地化PDC的一个特别而有趣的观点是它们的生物起源。

  PDC组件在细胞质中没有检测到任何丰度,因此没有任何证据表明

  细胞质核移位。然而,在有丝分裂后,核PDC水平显著升高。

  刺激和化学应力,而有趣的是,这种方式是伴随着减少

  线粒体PDC水平。作者因此提出,线粒体PDC可以转运,可能

  作为一个完整的复合体,从线粒体基质到细胞核[ 32 ]。

  作者还没有讨论PDC的线粒体核转位机制。

  不清楚,除了这依赖于70 kDa的伴侣热休克蛋白(HSP70),这有利于

  核进口,可以与PDC E1和E2相关联。核孔复合体大而有

  巨大的灵活性,允许通过非常蛋白质复合物,如核糖体亚基,有

  目前没有已知的机制4。1 coq7 CLK /线粒体和核转录活动吗?

  在C. elegans的异常蛋白1(时钟CLK - 1)和其人力同源辅酶Q biosynthesis蛋白7

  (二coq7)encodes a线粒体含铁酶的羟基化,catalyzes [ 36 ](5)

  B. L.汤

  26

  methoxyubiquinone到5 hydroxyubiquinone [ 37 ]。比其他biosynthesis泛醌,CLK是1 / coq7

  一个突出的evolutionarily conserved行列式of lifespan [ 38 ] [ 39 ]。harbors MTS的多肽A和

  线粒体呼吸功能,加强了其在传统的视图,它是一个线粒体

  蛋白。在最近的一个报告,莫纳汉和同事却有记录存在(CLK)

  coq7 [ 40 ]在大鼠。作者coq7免疫定域在HeLa细胞中的核(1)和时钟

  的抗氧化状态的大鼠中发现的蠕虫,和核定位序列(NTS)的一个相邻的MTS。

  coq7。在线粒体序列,这也已经是cleaved为MTS和蛋白水解处理,

  作者观察到的事实uncleaved coq7 a将升级形式的细胞。本interestingly,人力

  NTS序列coq7 conserved蠕虫是在时钟1,时钟- 1)和核定位在C. elegans

  可能使用的其他因素。一个时钟- 1突变体是其核predominantly消去原来的MTS,

  和无法救援缺陷在泛醌合成1零在CLK的蠕虫。

  什么是时钟- 1在大鼠coq7做吗?一个强大的提示可能是从他们的核函数

  核积累的观测,都是由基因减毒刺激ROS和抗氧化剂。

  的N -乙酰半胱氨酸。基底和诱导的ROS水平增加1点零在CLK的蠕虫和人类细胞

  coq7缺乏核和两个模型,一个水平的谷氨酰胺酶水平下降,但增加的最新地址

  域含有氧化还原酶(WWOX),这可能是由核高效表达的限制

  CLK / coq7形式1。此外,一系列的氧化还原反应的基因,如编码线粒体SOD2(the

  超氧化物歧化酶(编码)和Nrf2的核因子相关因子2 erythroid 2,关键调解人of a

  抗氧化反应途径)和他们的基因也被蠕虫增加可以抑制在A的态度

  由核限制性coq7 CLK / 1。本ROS反应核靶向CLK和1 / coq7学院

  它是劳动法和蛋白质代谢[ 40 ]和ROS信号。

  上面的两个时钟1 / coq7是一个长寿基因,其突变产生一lifespan猫。interestingly,

  因此,一个contributes核时钟- 1线虫长寿的独立的时钟(1表达的线粒体。

  核针对性的形式是可以取消的长寿表型(CLK)零的蠕虫。在lifespan

  延伸效果的CLK的1 / coq7缺损已经联到一个激活线粒体核逆行

  信令流程,unfolded线粒体蛋白响应(uprmt)[41] [42]。事实上,表达

  1抑制核/ CLK A coq7 uprmt基因子集)是高架在CLK 1零的蠕虫。准确的知识

  这1 / coq7 modulate uprmt时钟基因的表达?作者提供的证据对一些非常tantalizing

  suggest是CLK的1 / coq7可能直接影响基因转录。他们发现,coq7 Associates的酒店

  启动子的染色质的网站,和一个数字,包括大学和timm22 WWOX(编码的线粒体

  进口膜转位酶亚单位内tim22),是丰富的染色质在coq7 precipitates在芯片分析。

  如果在未来的分析确认,这将打开另一个维度lifespan确定在蜂窝网络

  基因和基因的产品。

  5。核线粒体蛋白在那里和他们是怎么怎么

  他们做的吗?

  在上面的例子,A段,突出小组是定域线粒体蛋白质和

  出现一个函数被描述在大鼠。许多有趣的问题出现,从论文的结果,和

  下面是一些论文讨论。

  怎么去核和线粒体的蛋白质。当信号是典型线粒体靶向

  目前在所有这些蛋白质,核定位信号,但非正则的,已经确定只在coq7

  [ 40 ]。延胡索酸酶的双靶向机制已经讨论了大学elaborately〔25〕。延胡索酸酶Goes the

  通过翻译耦合线粒体进口和一部分论文可以成为定域cytoplasmically if

  他们是折叠prematurely(逆向转位)。它仍然是不清楚的知识。在随后cytosolic延胡索酸酶。

  靶向大鼠的回应DNA损伤。在其他的手,线粒体核过程

  该易位的超大PDC是在此刻完全缺乏可信的

  机制,和更多的工作是需要确认本线粒体核转位和增益模式

  一些洞察到如何可能发生mechanistic [ 43 ]。

  在大鼠,酶的活动规范(b


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