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系统细胞生物学产生失败的杀伤靶细胞的杀伤力

时间:2018/10/23 19:43:23来源: 作者: 点击:

   1。介绍

  病变细胞,特别是那些表达肿瘤标志物和病毒抗原的细胞,经常被发现。

  B. L.汤

  三十八

  免疫监视和免疫系统破坏的靶向性。脊椎动物的靶细胞杀伤

  自适应和癌细胞或受感染细胞的杀伤作用介导的先天免疫反应

  T淋巴细胞(CTL)和自然杀伤(NK)细胞[ 1 ]。CTL的T细胞受体与CD8共受体的港湾,

  识别主要组织相容性复合体(MHC)1类分子所呈现的肿瘤或病毒抗原,

  并被激活为。NK细胞是循环淋巴细胞,其细胞毒活性是由

  他们的激活或抑制受体的刺激平衡,并被自身MHCⅠ类分子抑制。

  NK细胞也可以通过结合疾病相关抗原通过其FcϒRIII抗体活

  (CD16)受体。CTLs和NK细胞杀伤靶细胞的细胞毒性病变使用或溶解颗粒含有

  补体成分9(C9)样形成的蛋白穿孔[ 2 ] - [ 4 ]孔,细胞程序性死亡诱导

  分子如Fas配体(FasL)和丝氨酸蛋白酶的酶被称为[ 5 ] [ 6 ]。这些颗粒是分泌的。

  溶酶体(7)是通过细胞毒的调节分泌的特殊方式产生和分泌的。

  杀手细胞[ 8 ]。在识别和参与靶细胞中,激活的杀伤细胞形成瞬时的细胞-细胞连接。

  接触称为免疫突触【9】。他们的微管网络的重新定位,以

  促进囊泡向突触运动。细胞毒颗粒随后由马达蛋白递送。

  突触连接的微管。交界膜上颗粒的对接和融合

  孔隙形成穿孔,有利于酶为靶细胞[ 10 ]进入。靶细胞死亡可能

  可能发生的裂解,但主要表现出程序性细胞死亡或细胞凋亡的变种由于FasL和

  酶[ 11 ],在病毒感染的细胞的情况下将限制病原体的全身蔓延。

  一些疾病可以引起的高细胞因子血症hyperinflammation沉淀条件,

  或细胞因子风暴[ 12 ]。细胞因子风暴型噬血细胞综合征是一种罕见的综合征

  而危及生命的情况严重hyperinflammation分泌过多的细胞因子产生的系统,

  失控的增殖活化的淋巴细胞和巨噬细胞,以及噬血现象的迹象

  [ 13 ] [ 15 ]。这种情况可以是原发的、遗传的或继发的/后天获得的[ 15 ]。前者茎

  从一组影响CTL / NK功能的基因突变[ 16 ] [ 17 ],症状出现在生命早期。

  病毒感染。后者主要是由病毒感染引起的(如甲型肝炎病毒,Epstein Barr)。

  病毒和登革热病毒)[ 18 ],淋巴癌[ 19 ],或[ 20 ]风湿性自身免疫性疾病。

  最近的研究已经开始揭示家族性噬血细胞性突变(FHL)

  亚型影响疾病的严重程度和进展。有趣的是,对这些突变的研究揭示了

  裂解颗粒胞吐的细胞生物学。最近的研究也为裂解颗粒的缺陷提供了线索。

  活动可能导致细胞因子风暴。下文对这些进展进行了描述和讨论。

  2。FHL及其突变

  飞毛腿是一种常染色体隐性遗传疾病,症状通常在出生后早期明显,常常会引发

  病毒感染[ 21 ] [ 23 ]。有五种不同的子类型(见表1)。FHL1的基因定位

  染色体9q21.3-q22 [ 24 ]。对于其他的亚型,等位基因功能丧失的突变已被确定

  在基因编码的穿孔素本身,以及已知的膜转运成分变异

  机械.后者的结果对细胞毒性颗粒胞吐作用是必不可少的,和FHL患者的遗传分析

  对我们对这一基本细胞过程的理解作出了很大贡献。由于10q21-22 FHL2在染色体的PRF1基因突变,它编码的核心形成穿孔

  [ 25 ]。穿孔素基因突变构成FHL案件比例最大(50%)[ 26 ]。Perforin

  结构和功能相似的C9 [ 27 ],它可以非特异性地穿过靶细胞。其模式

  靶细胞杀伤的行动开始被理解。穿孔会引起短暂的钙离子流。

  在靶细胞,诱导快速修复受损的细胞膜,与穿孔素和颗粒酶

  被内吞到扩大内。穿孔素形成孔隙的内体膜使

  蛋白酶逐渐释放[ 4 ]。

  而穿孔素基因突变直接影响细胞毒颗粒的溶细胞活性,其他三

  基因产物参与细胞毒性颗粒胞吐作用。FHL3被映射到UNC13D /突变引起的

  在染色体17q25 Munc13-4,编码Munc13-4 [ 28 ] [ 29 ]。Pathogenic的非编码突变

  UNC13D基因损害基因的转录也被描述[ 30 ] [ 31 ]。Munc13-4是一员

  unc13家庭的Ca2 +结合囊泡的启动调节囊泡融合蛋白。Munc13-4定位

  细胞毒性颗粒在免疫突触,和Munc13-4缺乏的一个突出特点是有缺陷的

  细胞毒性颗粒胞吐作用[ 28 ]。有趣的是,Munc13-4是小Rab GTPase,RAB27A效应,和

  血小板中致密核心颗粒分泌也是必需的[ 32 ]。

  fhl4是由编码非典型syntaxin 11,基因突变导致STX11、位于染色体

  6q24 [ 33 ]。突触融合蛋白11(STX11)是Syntaxin亚科[ 34 ] SNARE家族的成员,介导

  真核生物中的囊泡融合。不像其他的syntaxins,然而,它没有一个C-末端亲水膜

  锚[ 35 ]。虽然已知在造血系统中富集[ 36 ] [ 37 ],确切的功能

  stx11淋巴细胞一直不清楚,直到其为FHL基因的发现。从fhl4患者NK细胞不能

  脱颗粒和溶解靶细胞[ 38 ]。沉默stx11不影响近端信号事件的细胞毒性

  淋巴细胞活化,但NK细胞毒性降低,过度表达增加细胞杀伤

  [ 39 ]。现在清楚的是,STX11作为目标(T)-介导的细胞毒颗粒陷阱最终融合的步骤

  胞吐作用,如下文所述。最近发现在stx11新突变

  飞毛腿出现在其N-末端,废除其结合munc18-2 [ 40 ]。后者是致病基因。

  fhl5。

  fhl5突变影响STXBP2 / Munc18b / munc18-2,位于染色体19p,编码munc18-2,

  也被称为突触融合蛋白结合蛋白(STXBP2)[ 41 ] [ 42 ]。CTL和NK细胞有fhl5科目

  munc18-2水平降低,受损的细胞毒性颗粒胞吐作用,可以减轻异位表达

  对munc18-2 [ 42 ]。munc18-2是Sec1/Munc18(SM)家庭成员[ 43 ]有明显不同

  在调节可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体(SNARE)复杂的角色

  调节胞吐前融合44的形成和囊泡启动过程。在这种情况下munc18-2是

  可能是调节的功能和活性的含stx11 SNARE复合物[ 45 ]。

  有几种遗传性疾病,表现为临床症状与症状重叠。

  FLH。在这些突出的是CHé使得东综合征(CHS)和Griscelli综合征2型(GS-2)。

  CHS是一种常染色体隐性遗传疾病,源于溶酶体转运调节器的突变。

  (囊肿)基因[ 46 ],并患有白化病,血小板疾病,反复感染和噬血细胞

  在感染性淋巴组织细胞增生症。GS-2具有部分眼皮肤白化病

  和噬血的症状,并由RAB27A [ 47 ]突变引起的,小GTPase是重要的

  分泌溶酶体样细胞器的生物合成和动力学。这些相关基因突变

  与临床相关的倾向性综合征强烈表明潜在病因

  对FLH有细胞毒颗粒胞吐的缺陷,导致受损的CTL和NK细胞的杀伤

  功能。

  三.细胞毒性分子机制的研究进展

  Granule的分泌

  FHL突变及其分析鉴定已在特定的认识深化的工具

  细胞毒性颗粒分泌的几个方面。Munc13-4,突变RAB27A FHL3,是[ 48 ]效应。

  小鼠[ 49 ]和人类RAB27A突变(GS-2)[ 47 ]都表现出受损的溶解颗粒胞吐和噬血细胞

  综合征。RAB27A参与专门的溶酶体细胞器生物合成,如

  黑素在黑素细胞[ 50 ] [ 51 ],并在胰岛素分泌细胞[ 52 ]具有重要的运输功能。在

  CTLs,RAB27A参与NKs缺乏的小鼠穿孔素和颗粒酶A和B,詹金斯和他的同事们[ 63 ] [ 64 ]表明,这些细胞

  过量的细胞因子(如IL-2、TNF、IFNγ)和各种趋化因子与靶细胞的共培养

  其中,γ-干扰素对促炎细胞的活化和进一步产生有直接的作用

  巨噬细胞分泌白细胞介素-6。野生的活细胞成像分析之间形成免疫突触

  和突变的CTL、NK细胞与靶细胞的细胞因子分泌过多透露一个可能的原因

  后者是持续的钙离子信号,这是对细胞的破坏脱离他们的不完全脱氧相关

  目标,以平均突触时间增加5倍。作者还发现脱离接触信号。

  来自濒死的靶细胞本身,这个信号是caspase依赖的。这些研究结果清楚地

  表明CTL、NK细胞杀伤的失败和不完全脱氧的目标长期参与产生细胞因子

  分泌过多,导致巨噬细胞活化反过来。

  值得注意的是,FHL亚型在发病年龄和触发条件的不同。FHL突变严重减少

  细胞毒性淋巴细胞功能更可能最终出现全面的噬血细胞综合征

  [ 65 ] [ 66 ]。在PRF1或UNC13D无义突变病人总是对症内

  他们的两个第一年的生活[ 66 ],但在munc18-2及stx11无义突变可能以后发病少

  严重的表型。随着stx11缺陷小鼠的挑战与淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒调查

  表明与穿孔缺陷的小鼠,进展是不致命的噬血细胞综合征

  [ 67 ],显然是由于抗原特异性T细胞耗竭所致。FLH基因亚效等位基因突变也

  与成年晚期疾病的表现有关[ 68 ] [ 69 ]。因此尽管相当简化

  概念的hyperinflammation造成失败的杀伤靶细胞为噬血细胞进展的基础

  淋巴组织细胞增生症,严重程度和发病的影响显然是和其他复杂的因素。

  5。后记

  在这个简短的回顾,最近在FHL突变研究我们进一步裂解的基本理解

  颗粒胞吐作用,以及如何突变的CTL、NK细胞可以成为一个来源的细胞因子在生产时

  他们参与,但不能杀死患病细胞,进行了讨论。这是一个罕见遗传分析的例子。

  疾病综合征有助于我们了解细胞的基本生物学过程。此外,信息

  得到的是关键如果我们想进一步了解噬血细胞综合征的病因是

  病毒感染、造血系统疾病、肿瘤等合并症患者出现综合征[ 70 ]【71】,

  自身免疫[ 72 ],或表现在不太明显的情况下,如神经系统表现。

  症状[ 73 ]。知道FLH的基本细胞生物学也有助于有效的干预措施的设计。

  


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